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Sicence:阻斷一種蛋白質,就能克服癌細胞對PARP抑制劑的耐藥性

Francis Crick研究所的研究人員發現,阻斷特定蛋白質可能會增加腫瘤對PARP抑制劑治療的敏感性。

這一發現公布在Science雜志上,研究論文表明,聯合治療可能會改善可遺傳性乳腺癌患者的治療方法。

某些癌癥,包括某些乳腺癌,卵巢癌和前列腺癌,是由BRCA1或BRCA2基因的缺陷引起的,因此DNA修復對這些癌癥很重要。之前科學家們發現了PARP抑制劑,這些癌癥的治療已大大改善,PARP抑制劑可利用癌癥的這一弱點來阻斷后備修復機制,這意味著癌細胞無法修復其DNA的斷裂,從而阻止了腫瘤的生長。

但是,在許多情況下,癌癥最終會對這種治療產生抵抗力,然后腫瘤開始大量復發。尋找新的方法來在這種抗藥性產生之前有效殺死癌細胞,或使它們對治療重新敏感,對于提供更高的患者生存機會至關重要。

在最新研究中,研究小組使用人體細胞來篩選影響其對PARP抑制劑藥物敏感性的蛋白質。他們發現,阻斷一種蛋白質:DNPH1可使BRCA缺陷型癌細胞對PARP抑制劑的治療敏感,從而導致細胞死亡。

更重要的是,當該蛋白也被阻斷時,已經殺死了對PARP抑制劑具有抗性的細胞。并且,由于該組合不會影響健康細胞,因此DNPH1是未來藥物開發的潛力靶標。

Crick研究所DNA重組與修復實驗室Stephen West表示:“ PARP抑制劑是某些癌癥治療方面的重大突破,延長了許多人的生命。但是,患者服用這些藥物,會給大多數腫瘤提供了變異的時間,并最終產生了抗藥性!

“我們希望通過找到一種增強PARP抑制劑的方法來改善這些患者的治療方法,從而使它們完全殺死癌癥。盡管還需要做更多的工作,但在實驗室以及隨后的臨床試驗中,我們發現了一種非常有前途的潛在治療組合!

在進一步的實驗中,研究人員表征了DNPH1蛋白的作用:它可以充當“清除劑”,從用于構建DNA的核苷酸庫中除去有缺陷的核苷酸。沒有這個過程,該核苷酸“垃圾”就被摻入DNA鏈中。錯誤核苷酸的摻入是使細胞對PARP抑制劑的作用更敏感的關鍵決定因素。

另外一位作者Kasper Fugger說:“通過研究DNPH1的功能,并發現與之相互作用的分子,我們對其在細胞中的工作方式有了很好的了解。因此通過開發抑制劑藥物來幫助我們更有效地殺死癌細胞,該抑制劑的特異性足以安全地用于人類!

研究人員現在正在與制藥公司合作開發一種DNPH1蛋白抑制劑,如果在臨床試驗中證明是安全有效的,就可以與PARP抑制劑一起用于癌癥治療。

2月舉行的虛擬會議“Medicine at the Crick”的焦點是癌癥中DNA修復。該活動展示了生物醫學科學的重大進展,并將實驗室科學家和臨床醫生聚集在一起,考慮這對患者治療的潛在影響。


原文標題:

Fugger, K. et al . (2021). Targeting the nucleotide salvage factor DNPH1 sensitizes BRCA-deficient cells to PARP inhibitors. Science . 10.1126/science.abb4542.


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