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Science Signaling:基因調節停止信號分子,有助于預防心臟衰竭

心臟的不適應生長部分是由GRK5的激活引起的,這是在心臟細胞中發現的一種信號分子,與心力衰竭時心功能惡化有關?ù尼t學院的研究人員現在首次在動物身上證明,將GRK5排除在心臟細胞核之外可以阻止這種異常的生長過程。這一發現為開發基于grk5的治療方法以預防心力衰竭開辟了道路。

人類的心臟在高需求下工作,不斷地將富含氧氣的血液輸送到全身。然而,當面對疾病時,滿足這一需求可能會變得越來越困難和有害。慢性高血壓是美國主要的心血管疾病,心臟持續過度運動,導致不適應生長,最終導致心肌本身嚴重功能障礙。

心臟的不適應生長,即所謂的心肌肥大,部分是由G蛋白偶聯激酶5 (GRK5)的激活引起的,這是一種在心臟細胞中發現的信號分子,以前被認為與心力衰竭時心功能惡化有關。坦普爾大學(Temple University)劉易斯·卡茨醫學院(Lewis Katz School of Medicine at Temple University)的研究人員現在首次在動物身上證明,將GRK5排除在心臟細胞核之外(心臟細胞核是儲存細胞基因的空間),可以阻止這種異常的生長過程。

這項新發現于3月30日在線發表在《科學信號》(Science Signaling)雜志上,為開發基于grk5的治療方法以預防心臟衰竭(一種心臟不再能夠向全身輸送血液的疾病)開辟了令人興奮的途徑。心力衰竭通常是在心臟對高血壓的影響進行多年補償后發展起來的。

“GRK5作為病理基因調節器的心臟,其活動特別心細胞核是主要因素導致心臟衰竭,心臟肥大”,GRK5通常掛在細胞膜上。但在心臟中,為了應對肥厚的壓力,它被轉移到細胞核,與某些調節基因的因素結合,從而觸發了與組織生長有關的蛋白質的產生。

為了評估防止這種GRK5驅動的心臟組織異常生長的可能性,科赫博士的團隊開發了一種新的肽分子,編碼參與核易位的GRK5分子的一部分。這種名為GRK5nt的肽抑制了GRK5進入細胞核,阻斷了其生長信號傳導能力。

Ryan C. Coleman博士是科赫實驗室的前研究生,也是該報告的第一作者,他在體外培養的心臟細胞中進行了肽的初步實驗。這些實驗表明,肽的表達減弱了參與不適應應激反應的基因的激活。體外研究進一步證實,GRK5nt通過結合并占據GRK5分子中鈣調蛋白(CaM)結構域的一部分來發揮作用,而GRK5是通過CaM結構域進入細胞核的。

研究人員接下來在小鼠模型中測試了核靶向的效果,在該模型中,動物被設計成在心臟中表達GRK5nt。一些動物進一步進行了主動脈收縮手術,這一手術模擬了人類心臟的壓力過載。相對于正常GRK5的動物,那些表達GRK5nt的動物表現出適應不良效應的減少,包括對壓力過載的反應,肥厚減少。

“病理信號的減少為設計針對GRK5的病理核信號的治療方案提供了新的見解,同時在其他組織中保持GRK5的正常功能,”Coleman博士說。

“這些發現非常令人興奮,因為它們表明,通過將GRK5排除在細胞核之外,我們可以阻止心臟衰竭的異常生長和進展!

現在有了核靶向可以消除GRK5的病理影響的原理證明,科赫博士和同事計劃下一步在心力衰竭的動物模型上測試他們的策略。為了準備治療試驗,他們還計劃探索肽靶向輸送到心臟的機制。


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