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新理論旨在終結“癌癥缺氧”之爭


     

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圖片:Joaquin Espinosa博士

科羅拉多大學醫學院(CU)的一組研究人員最近發表了一篇論文,對缺氧在癌癥發展中的作用提供了新的見解。CU癌癥中心成員Joaquin Espinosa博士是這篇論文的通訊研究員,他希望這篇論文將有助于癌癥更有針對性的治療。

本月在Nature Communications雜志上發表的論文,Espinosa和其他團隊,Zdenek Andrysik博士、Heather Bender博士、Matthew Galbraith博士,使用最先進的基因組學技術,以前所未有的細節繪制癌細胞對缺氧的反應,最終發現了關于缺氧誘導因子(HIF)如何影響癌細胞和腫瘤生長。

偉大的缺氧辯論

細胞對缺氧的適應是腫瘤生物學的一個基本特征,特別是在實體腫瘤中。

“大多數腫瘤無法生長,除非它們找到一種方法來誘導新血管的形成,為它們提供氧氣和其他營養物質,”Galbraith解釋說!八,在實體腫瘤內部,它們會在新血管形成之間經歷間歇性的低氧期!

過去的研究主要集中在缺氧對腫瘤生長的長期影響,一般將其定性為致癌或促癌。然而,其他研究表明,感知缺氧的因子,稱為缺氧誘導因子(hypoxia inducible factors,簡稱HIFs),在某些情況下可以作為腫瘤生長的抑制因子。為了超越這個爭議,Espinosa和他的同事們研究了缺氧時的即時急性反應。

Espinosa說:“我們采用了這個領域之前沒有人使用過的尖端基因組學技術,使我們能夠看到癌細胞在缺氧幾分鐘內發生的變化!

這項技術使他們能夠識別數百個缺氧誘導基因,這些基因在缺氧時很快被激活,它們是這一重要細胞反應的“第一反應者”。然后,他們在大量公開可用的數據集上使用計算生物學方法,來推斷這些缺氧誘導基因在實驗室培養的數百個癌細胞株和數百個癌癥患者的腫瘤樣本上的功能。

他們發現,當細胞缺氧時,它的第一反應是停止生長,以保存現有的營養物質和氧氣。這意味著此時,缺氧會引起腫瘤抑制反應,主要是通過阻止新蛋白質的合成。只有在較長時間的缺氧后,腫瘤才開始生長和轉移,因為細胞侵入鄰近組織以尋找氧氣。

Espinosa說:“關于這些誘導缺氧的因子是促進腫瘤生長還是阻止腫瘤生長,一直存在很多爭論!薄拔覀兊贸龅慕Y論是,在某種程度上,每個人都是正確的。缺氧誘導因子可以通過早期阻止蛋白質合成來抑制腫瘤生長,但它們也可以通過促進癌細胞侵襲鄰近組織的能力來促進腫瘤后期的生長。這取決于你什么時候看它!

重要的是,HIFs誘導的腫瘤抑制和促進機制服從于藥物干預。腫瘤抑制是由一種叫做mTOR的酶的抑制介導的,而mTOR又可以被用于癌癥治療的現有藥物所抑制!癿TOR抑制劑可以模擬HIFs的腫瘤抑制作用,”Galbraith解釋道。

另一方面,腫瘤的促進機制與細胞在長時間缺氧后對氧氣的需要有關。通常,我們的細胞是由一種叫做細胞外基質的結構固定在一起的。然而,在缺氧較長一段時間后,HIFs會啟動一組酶來降解細胞外基質,讓癌細胞逃離缺氧的腫瘤。這導致癌細胞進入血液并擴散到原先健康的組織。

Espinosa說:“這些結果強調了開發低氧誘導酶抑制劑的重要性,這種酶可降解膠原蛋白和細胞外基質的其他成分!

一份新的地圖為靶向治療提供了希望

Espinosa和他的團隊希望他們的研究將指導未來療法的發展,不僅能更好地靶向癌細胞本身,而且能在正確的時間靶向癌細胞的正確過程。盡管我們之前的理解可能導致癌癥研究人員試圖完全關閉缺氧反應,但CU團隊的研究表明,只在特定時間靶向它可能是更好的。

Galbraith說:“人們一直試圖用不同的治療方法來針對低氧誘導因素,但這項研究表明,考慮到HIFs在缺氧的早期階段可以抑制腫瘤,在應用這些治療方法時可能需要謹慎!

Espinosa補充說:“由于缺氧反應在某些情況下具有腫瘤抑制作用,而在其他情況下具有致癌作用,因此發表一份籠統的聲明并不是一個好主意,相反,我們應該考慮的是缺氧對靶標的哪個方面的反應,這就是缺氧驅動入侵和轉移的方面!

這項研究在詳細描繪癌細胞缺氧反應方面也具有突破性,Espinosa說,只有使用新技術才能實現。

“你們如何進行新發現?”Espinosa問道!班,你使用新技術和新儀器,這是癌癥中心一直非常支持的地方,確保共享資源有最新的儀器!

Espinosa希望在未來看到研究人員使用他的團隊創建的地圖進行后續研究。

Espinosa說:“我想說,這是在繪制缺氧早期事件的決定性改進。它的美妙之處在于,一旦你有了一張好的土地地圖,很多人都可以使用它!


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