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挑戰教科書:“代謝酒精”不全是肝臟的事兒!

根據3月22日發表在《自然代謝》(Nature metabolism)雜志上的一項對小鼠的研究,盡管肝臟仍然是酒精代謝的主要器官,但小腦在這一過程中發揮的作用比以前認為的要大。研究人員發現,當一種酒精處理酶在小鼠小腦中缺失時,動物對酒精的代謝就會不同。

“我的假設是,大腦在酒精代謝過程中有一條代謝通路,而這條通路介導了一些行為改變,”國家酒精濫用和酒精中毒研究所綜合神經科學實驗室的科學家Li Zhang說!斑@個假設實際上是與酒精研究中的教條相違背的,”Zhang補充道。流行的觀點是肝臟的代謝工作驅動了酒精在大腦中的作用。

Zhang和他的同事在神經影像學發現的基礎上,發現小腦的醋酸鹽(一種酒精的常見代謝物)攝取是通過腦星形膠質細胞中的醛脫氫酶2 (ALDH2)產生的。這些膠質細胞為神經組織提供營養,調節局部血液流動,以及其他功能。此外,研究人員此前發現,小腦(掌管調節平衡和協調的大腦區域)中的醋酸鹽水平與小鼠較差的運動技能之間存在聯系。

在這項研究中,他們關注的是ALDH2在小腦酒精代謝中的作用。在沒有攝入酒精的小鼠中,他們發現小腦中ALDH2 mRNA和蛋白質的表達水平高于其他大腦區域,如前額葉皮層。ALDH2 mRNA主要在星形膠質細胞內表達。

布朗大學的Carolina Haass-Koffler評價這項研究:“他們能夠真正展示如何利用藥物動力學作為治療酒精使用障礙的新目標。這是一個巨大的進步!

然后,研究人員比較了酒精對兩種缺乏ALDH2的小鼠品種神經生物學的影響。在一個鼠株中,這些缺陷存在于大腦的星形膠質細胞中,而在另一株中,這些缺陷存在于肝臟中。在給小鼠直接注射低劑量酒精后,肝臟中缺乏ALDH2的小鼠表現出比開始時更高水平的醋酸鹽和大腦中的神經遞質GABA。GABA被認為是與飲酒有關的運動反應受損的一部分,通常隨著飲酒而升高。相反,當星形細胞性ALDH2缺乏的小鼠攝入酒精時,小腦GABA水平下降,而他們的醋酸鹽水平沒有上升。Zhang說,這表明小腦內的星形細胞ALDH2是正常酒精處理的一部分。

另一個測試是行為方面的:讓小鼠盡可能長時間地防止自己從旋轉桿上掉下來。研究人員發現,經酒精處理的星形膠質細胞性ALDH2缺乏的小鼠比酶水平完好的小鼠有更好的運動技能,可能是因為較少的ALDH2意味著它們不能有效地將酒精代謝為醋酸鹽。

Zhang指出,所有的實驗都使用了低劑量的酒精,而不是高劑量的!拔覀儨y試了低劑量的酒精。當你在晚上攝入大量酒精時,很有可能肝臟仍然是酒精代謝和分解的主要器官!

布朗大學研究成癮機制的Carolina Haass-Koffler說:“他們能夠真正展示如何利用藥代動力學作為治療酒精使用障礙的新目標。這是一個巨大的進步!盋arolina Haass-Koffler正在開發酒精使用障礙的藥物治療,他說,這些結果表明,直接靶向ALDH2可能是合適的。

根據健康計量和評估研究所的數據,全球每年有280萬人因過度飲酒過早死亡。GABA靶向藥物目前主要用于治療焦慮或失眠等癥狀,Carolina Haass-Koffler認為,這些藥物也可能在幫助酒精使用障礙患者方面發揮作用。

北卡羅來納大學(University of North Carolina)研究胎兒酒精暴露的教授Susan Smith(未參與本研究)說:“這很好,因為作者研究了從酶通過代謝途徑一直到神經化學的這些細胞中的信號,然后是行為,我的合作者和我已經在討論這些小鼠,以及它們如何為我們自己的研究提供信息!

Zhang欣然承認,小鼠與人類有很大的不同。然后立即補充道,測試基礎科學結果與臨床應用之間的聯系總是需要很多步驟和更多的研究。也就是說,他希望這項工作和人類治療之間的聯系會隨著時間的推移而得到推進。

“就ALDH2缺乏而言,我認為到目前為止,人類和小鼠有著非常相似的機制,”Zhang說!斑@種相似性表明,這些結果也可以適用于人類,但了解ALDH2對人類行為的影響還需要更多的工作。

原文檢索:S. Jin et al., “Brain ethanol metabolism by astrocytic ALDH2 drives the behavioural effects of ethanol intoxication,” Nat Metab, 3:337–51, 2021.


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