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Science找到衰老和疾病的“熱點”:腦細胞如何修復DNA的奧秘

神經元缺乏復制其DNA的能力,因此它們一直在努力修復對其基因組的損害,F在,Salk研究所科學家的一項新研究發現,這些修復不是隨機的,而是著重于保護似乎在神經識別和功能中起關鍵作用的某些遺傳“熱點”。

這項發現發表在2021年4月2日的Science雜志上,提供了有關衰老和神經退行性病變遺傳結構的新見解,并指出了針對阿爾茨海默氏癥,帕金森氏癥和其他與年齡有關的癡呆癥等疾病的潛在新療法。

該論文的通訊作者,Rusty Gage教授說:“這項研究首次表明,神經元在修復方面會優先考慮基因組的各個部分。這些發現改變我們看待與年齡有關的許多神經系統疾病的方式,并有可能探索將DNA修復作為一種治療方法的潛力!

與其他細胞不同,神經元通常不會隨著時間的推移而自我取代,使其成為人體內壽命最長的細胞之一。它們的壽命使隨著年齡的增長修復DNA中的損傷變得更加重要。隨著年齡的增長,神經元進行這些基因修復的能力會下降,這可以解釋為什么人們會患上與年齡有關的神經退行性疾病,例如阿爾茨海默氏癥和帕金森氏癥。

為了研究神經元如何維持基因組健康的,研究人員開發了一種稱為“修復序列”的新技術。該團隊從干細胞中產生神經元,并加入合成核苷(一種分子,這些分子可作為DNA的組成部分)。這些人造核苷可通過DNA測序發現并成像,顯示神經元在哪里修復被正常細胞過程破壞的DNA。

研究人員預期會看到一些優先修復,但是令他們驚訝的是,神經元對保護基因組某些部分的關注程度特別高。

“我們所看到的是難以置信清晰的修復區域;非常集中的區域,大大高于背景水平,位于這些‘熱點’上的蛋白質與神經退行性疾病有關,而且這些部位也與衰老有關!

作者發現了大約65,000個熱點,覆蓋了大約2%的神經元基因組。然后,他們使用蛋白質組學方法來檢測在這些熱點處發現了的蛋白質,結果確定了許多是與剪接相關的蛋白質。當這些細胞用DNA破壞劑處理后,這些位點中的許多似乎很穩定,并且發現最穩定的DNA修復熱點與這些位點密切相關。

先前的研究集中在鑒定遭受基因破壞的DNA片段上,而這項研究是研究人員第一次尋找基因組被集中修復的地方。

“我們從尋找損壞轉變為尋找修復,這就是為什么我們能夠找到這些熱點的原因! “這確實是一種新的生物學,最終可能會改變我們對神經系統中神經元的理解,而我們了解得越多,就越能夠開發針對年齡相關疾病的療法!

Gage補充說:“了解基因組中哪些區域容易受到損害是我們實驗室非常激動人心的話題。我們認為Repair-seq將是一個強大的功能工具,有助于繼續探索其他新方法來研究基因組完整性,特別是與衰老和疾病有關的基因組完整性!


原文鏈接:

http://dx.doi.org/10.1126/science.abb9032

Incorporation of a nucleoside analog maps genome repair sites in postmitotic human neurons


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