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《自然免疫學》:發現免疫細胞中經典癌癥靶標的新秘密

密歇根大學癌癥中心的研究人員發現,長期研究的癌癥藥物靶點的新線索可能存在于免疫細胞內。

這項發現出現在《自然免疫學》上,不僅為癌癥免疫學提供了新的思路,而且還暗示了與該關鍵靶點相關的臨床試驗可能性。

研究人員認為,這一發現將有助于讓癌癥免疫療法更加有效。

領導這一研究的是密歇根大學醫學院外科、免疫學與生物學教授鄒偉平(Weiping Zou)博士,他表示,“每個人都認為這種相互作用非常重要。問題是,為什么在大學和大型制藥公司的生物學家,生物化學家和藥理學家經過多年的工作之后,依然沒有找到一種有效的藥物呢?”

他認為答案是,不僅需要考慮患者腫瘤細胞內部發生的事情,而且也要考慮到免疫細胞也起著至關重要的作用。

基因組的守護者

TP53基因被稱為“基因組守護者”,因為它產生的蛋白質:p53對DNA修復和細胞分裂至關重要。大約一半的癌癥是由單個基因的突變驅動的,該突變破壞了其作為腫瘤抑制因子的功能。但是,剩下的癌癥中有50%出自腫瘤攜帶完整TP53的患者。

對于這些患者,科學家長期以來一直在尋求開發能夠破壞p53和Mdm2之間相互作用的藥物,而這種相互作用涉及控制p53水平。他們的想法是,破壞它們的相互作用將使更多的p53可用于抑制癌癥。

這是一個非常簡單的概念,但是人們對此進行了多年努力,仍然沒有找到任何FDA批準的藥物。

鄒博士和他的同事嘗試了一些新的東西。他們發現p53和Mdm2之間的相互作用不僅在腫瘤細胞內部,而且還在免疫細胞內部發生。

Mdm2:在腫瘤細胞中有害,但在免疫細胞中必不可少

盡管破壞腫瘤細胞中的p53-Mdm2相互作用通常是積極的,但這一團隊發現,如果破壞T細胞內部相同蛋白質之間的相互作用會導致T細胞中的Mdm2減少,那么T細胞的功能將受到損害。

鄒博士說:“我們發現Mdm2在腫瘤細胞中是有害的,因為它去除了p53,但對于T細胞的功能和存活也很重要! “T細胞需要Mdm2!

同樣,免疫療法也需要T細胞。沒有功能的T細胞,人體將無法產生免疫反應。這可能是免疫療法藥物無法在一半以上的患者中起作用的原因之一。

鄒博士強調,這些發現對正在進行的藥物研發工作也具有重要意義。

他說:“我們的研究表明,在設計和篩選候選藥物時,不僅要考慮腫瘤細胞,還要考慮T細胞!

除了使用T細胞中缺乏MDM2或p53的小鼠模型進行實驗外,研究人員還測試了一種有前途的新化合物:APG115。 APG115干擾Mdm2與p53之間的相互作用,導致T細胞中Mdm2表達增加。該化合物已獲得Ascentage Pharma的U-M許可,目前正在用于治療人類癌癥的多項臨床試驗中。

此外,研究人員還繪制了分子相互作用的圖譜,發現在T細胞內部,Mdm2除了與p53相互作用外,還起著其他作用。它穩定了一種叫做Stat5的蛋白質,而這對T細胞的存活和功能很重要。

因此,T細胞中Mdm2水平增加的這種反常結果實際上增強了它們的抗腫瘤特性,并可能使免疫療法的治療更加有效。

研究人員也發現,無論腫瘤中含有正常的還是突變的TP53,APG115都能發揮作用。

“因此這告訴我們,針對Mdm2的藥物的臨床試驗,包括目前針對p53和Mdm2相互作用的藥物,可能會擴大到包括目前被排除在外的患者,現在,如果患者的腫瘤突變了p53,那么這些患者將沒有資格進行針對p53-Mdm2相互作用的藥物的臨床試驗。我們的研究表明,這確實是沒有必要的;颊咚麄兊腡細胞中擁有正常的p53和Mdm2,這才是真正重要的!


原文標題:

The ubiquitin ligase MDM2 sustains STAT5 stability to control T cell-mediated anti-tumor immunity, Nature Immunology. DOI: 10.1038/s41590-021-00888-3


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